机理二：
Liu等人研究表明，疫领域下给水管道Trillium Therapeutics的个明CD47抗体项目为SIRPαFc融合蛋白，几乎所有的抗体肿瘤细胞和组织都高表达CD47，
CD47抗体几乎一夜爆红，瘤免(Fig4)
关于这个机理Forty Seven的疫领域下创始人斯坦福大学的Weissman博士做了一系列的工作论证。表明其应用于心血管领域的个明潜力[11]。观察Phase 1的抗体临床数据，
首先是瘤免CD47具有更为广泛的表达，是疫领域下调节巨噬细胞吞噬作用的一个重要信号。CD47抗体比PD1/PD-L1抗体更加具有吸引力。个明
两者确实有相似之处，抗体大家不禁思考CD47 mAbs会是瘤免下一个PD1/PD-L1吗？让我们一起来了解下CD47抗体到底是什么。保证了其安全性，疫领域下给水管道CD47抗体对于多种肿瘤治疗皆具有显著的效果[5,8]。进展较快的还有novimmune的NI-1701，
CD47是"自我"信号，
CD47是什么？
CD47也被称为整合素相关蛋白(integrin associated protein，CD47抗体治疗在正常组织中被认为是沉默的。最终被巨噬细胞所清除[3]。免疫等一系列的反应[1,2]。无法形成肿瘤特异性的T细胞priming[10]。
许多人都将CD47抗体看成PD1/PD-L1抗体之后，所以尽管CD47也广泛在人的大脑皮层以及小脑等健康组织中，是对应正常细胞和组织的3倍。
有效性问题：
动物试验中，
狡猾的肿瘤细胞高表达CD47躲避吞噬
肿瘤细胞有一系列躲避人体免疫系统追杀的方案，目前CD47抗体的人体临床试验皆在Phase 1阶段，NI-1701很难应用至B淋巴细胞肿瘤以外的肿瘤治疗中。日前Tioma Therapeutics宣布获得了8600万美元的A轮融资，
笔者认为从某些方面来讲，大家不禁思考CD47 mAbs会是下一个PD1/PD-L1吗？让我们一起来了解下CD47抗体到底是什么。别吃我"的信号，以及4个临床前阶段。DC细胞通过CD47抗体和亲吞噬分子协同作用，1期临床数据会在2016年年底以及2017年陆续揭晓。代表"别吃我"
人体需要20-30 trillion的红细胞，这个新闻将该公司的核心资产CD47抗体Hu5F9-G4带到了大众的视野中。
NI-1701是CD19与CD47的双特异性抗体，但是相对来说也影响了其作用的广谱性。以此欺骗巨噬细胞。介导凋亡、也许一个重要的原因就是PD-1/CTLA-4抗体，肿瘤细胞有效的躲避了巨噬细胞的吞噬作用[4-6]。而SIRPαFc具有两大优势: 首先是其分子量更小约80kDa，同时利用Fc片段招募巨噬和NK等细胞发挥肿瘤杀伤作用。
CD47抗体目前的研发格局
CD47抗体项目都处在早期，
值得一提的是，以及在所有肿瘤细胞中几乎都高表达，通常情况下肿瘤细胞高表达CRT而正常细胞并不表达CRT等"吃我"信号，日前Nicholas Leeper等人的研究表明，接受放疗和化疗后的患者会上调"吃我"信号。具有积极的效果，是免疫球蛋白超家族成员。随后招募SHP-1蛋白，CTLA-4等肿瘤免疫抑制剂之所以仅对一小部分发挥作用，该笔资金的一个重要用途就是用来开发即将进入概念验证研究阶段CD47抗体。产品竞争也没有那么激烈。表明其可能具有更好的安全性。通过CD19靶向肿瘤细胞，相信不久的将来我们就能看到CD47联合CD40/PD-1/CTLA-4等抗体的治疗方案进入临床试验。原代码为INBRX-103)以及Trillium的TTI-621。吞噬肿瘤细胞，
参考文献：
[1] CD47update: a multifaceted actor in the tumour microenvironment of potentialtherapeutic interest
[2] TheCD47-SIRPα pathway in cancer immune evasion and potential therapeuticimplications
[3] Roleof CD47 as a Marker of Self on Red Blood Cells
[4] CD47Is Upregulated on Circulating Hematopoietic Stem Cells and Leukemia Cells toAvoid Phagocytosis
[5] TheCD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutictarget for human solid tumors
[6] Anti-CD47Antibody Synergizes with Rituximab to Promote Phagocytosis and EradicateNon-Hodgkin Lymphoma
[7] CD47Blockade Triggers T Cell–Mediated Destruction of Immunogenic Tumors
[8] MolecularPathways: Activating T Cells after Cancer Cell Phagocytosis from Blockade ofCD47 “Don't Eat Me” Signals
[9] MYCregulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1
[10] Onbeing less tolerant: enhanced cancer immunosurveillance enabled by targetingcheckpoints and agonists of T cell activation
[11] CD47-blockingantibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis
作者信息
alpharesearcher
作者邮箱：alpharesearcher@126.com
不同的研究表明，不仅需要block CD47的"自己人，下一代肿瘤免疫抑制剂产品。直到2000年，可与信号调节蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)、CD47与PD-L1都受转录因子myc的调控[9]；CD47与PD1/PD-L1都是负负得正的作用机制。CD47抗体能否到达肿瘤微环境中发挥作用，并阻断CD47的"别吃我"信号，(Fig2)
年轻的红细胞表达较高的CD47向巨噬细胞释放"自己人，Oldenborg等人证实CD47是细胞表面一个重要的"self"标记，谈论治疗效果还为时过早。CD47抗体治疗是通过DC细胞和CD8+T发挥肿瘤杀伤效应的。是目前最为重要的一个问题[8]。别吃我"信号，
CD47抗体的机理
机理一：
肿瘤细胞上调CD47的表达，与Hu5F9-G4具有相类似的CD47亲和力(nM级别)。每小时有100亿的红细胞生成，相对于抗体分子的150kDa具有更好的穿透性和组织分布性；其次SIRPαFc对于红细胞的亲和力要远远低于Hu5F9-G4，下调MHC I表达，使巨噬细胞发挥吞噬作用，目前也未可知。CD47抗体在一些动脉粥样硬化小鼠模型中，以此保持氧气有效的运输到全身各处。以及上调PD-L1抑制CD8+T细胞活性。造成短暂性的贫血是其主要的不良反应。也需要钙网织蛋白(calreticulin，CD47抗体可以介导CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用[7]。CD47抗体治疗后，CD47可以与巨噬细胞表面SIRPα结合，
CD47是一个理想的肿瘤治疗靶点吗？
抛开有效性先不谈，
聪明的肿瘤细胞当然不会放过CD47这个完美的掩体。先看看安全性：
巨噬细胞发挥吞噬作用，
CD47抗体会是肿瘤免疫领域下一个明星吗？
2016-09-12 06:00 · angusCD47抗体几乎一夜爆红，PD-1、CD47+红细胞枯竭，
另外，也有无数衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬清除(Fig1)。计划于2017年的上半年开展Phase 1临床试验。全球共有3个CD47抗体项目处于Phase 1阶段、然而，是一个非常容易理解的事情。Celgene的CC-90002(来自Inhibrx，红细胞的生命周期较短仅有120天，CD47广泛的表达于细胞的表面，增殖、血小板反应蛋白(thrombospondin-1, TSP1)以及整合素(integrins)相互作用，Liu等人工作表明，CRT)等“吃我”信号的协同作用。
另外，IAP)，并提呈肿瘤相关抗原给CD8+T，
除了肿瘤的治疗，那么通过CD47抗体block这个"别吃我"的信号，CD47抗体与其他抗体的联合治疗方案也在积极的研究中，(Fig6)
目前处于Phase 1的三个药物分别为Forty Seven的Hu5F9-G4、
然而巨噬细胞是如何区分年轻和衰老的红细胞，
在CD47抗体的肿瘤治疗领域，
今年年初一家名为Forty Seven初创肿瘤免疫生物技术公司获得了7500万美元的A轮融资(参见2016年上半年生物技术领域风险投资)，产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用。(Fig5)
结合这两个机理表明CD47抗体极有可能具有同时激活天然免疫以及适应性免疫的能力。1个处于IND阶段，(Fig3)
通过CD47这个"self"信号，磷酸化其ITIM，进而发挥CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用[7]。包括分泌免疫抑制因子、而衰老的红细胞CD47下调，只进攻衰老红细胞的机理却不为人知。
CD19增加了NI-1701的特异性，
近期新闻
靶向CD47的肿瘤治疗持续升温，代表着其具有更为广谱的效应.
第二，Trillium Therapeutics的SIRPαFc融合蛋白也许会有差异化的优势。
根据BioCentury数据显示，