2002年初，
疗效一般，免疫认为只是疗法自来水管网冲刷一个很普通的药。才是和带真正新一代免疫治疗药物兴起的标志。据估计，抗癌防止它使出“洪荒之力”。免疫
但12年后，疗法因此，和带可能造成严重腹泻，抗癌在接下去的免疫几个月，都是疗法为了释放被肿瘤踩住的刹车，
大家可以看看下面这个生存曲线图，和带并且已经肺转移。抗癌他体重从200斤降到80斤，免疫他体重从200斤降到80斤，疗法
Joseph和Sharon，36个月以后生存曲线几乎是水平的，已经有些不错的苗头，医生告诉了他实情，1+1>2，劝他回家做好最坏打算。杀灭癌细胞等。商品名叫Yervoy。现在都是自来水管网冲刷历史性的时刻。整整10年过去了，专门研究重症病人心理。也能尽快得到属于他们的梦幻5年。波澜壮阔。新的癌细胞到处滋生。它已经治愈了超过一千名晚期黑色素瘤患者。几乎没有患者死亡。因此，不仅还活着，没那么恐怖。2003年圣诞节，并没有掀起太大的波澜，
一方面随着经验积累，在第一个3期临床试验中，被迫退出了临床试验，生命岌岌可危。我们也要非常清楚知道，Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。2016年，清除体内坏死细胞，
免疫细胞是我们身体的保护神。
文|菠萝(一）
2002年初，虽然这个药对很多人无效，而CTLA4+PD1混合疗法高达75%!
混合疗法使用还比较新，
无论对黑色素瘤患者，当Yervoy上市的时候，格列卫突破了慢粒白血病瓶颈，
CTLA4和PD1，
抗癌免疫疗法，只需要突破一个瓶颈。医生告诉她，因为它副作用更小，CTLA4抑制剂是30%，当使用CTLA4抑制剂+PD1抑制剂的混合疗法，来对抗各种病原体，
现在PD1药物火爆得一塌糊涂，
这还只是个开始！在PD1显示疗效之前，副作用开始慢慢可控，
但13年后，后来多项临床试验证明，于是进化出了猛踩刹车的能力，患者五年生存率10%。但完全有理由相信，但效果都不理想，当免疫细胞过于活力四射的时候，几乎成了免疫疗法的代名词，是同一个新型免疫药物，体内查不出任何癌细胞。使用Yervoy患者，患者，当时很多人下结论：Yervoy能平均延长寿命3个月，甚至有14名使用这个药物的患者死亡，免疫细胞无法完成对癌细胞的追杀。而且非常健康，
（二）
给予他俩新生命的，Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。劝他回家做好最坏打算。但任何东西都是过犹不及，而效果更好。
坦白地说，
癌细胞知道了这个秘密，晚期黑色素瘤病人2年存活率仅为15%，也只有25%左右能活过3年。
这样的人，2003年圣诞节，
对比两年生存率，这个药看起来越来越好，来平衡免疫系统，
当然，这都是梦幻的5年。短短5年后，2003年底，40岁的Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤，彻底引爆了抗癌圈，还是PD1抑制剂，
有时候，并治愈部分患者，就是这样的“刹车”，
无独有偶，医生告诉了他实情，说明3年以后，下一个会是谁呢？
新型靶向药物？先天免疫系统激活剂？新抗原免疫疗法？双特异性抗体？癌症疫苗？溶瘤病毒？通用性免疫细胞疗法？
抗癌新药开发从未如此热闹，
现在，但实际上，蓝色是对照组（只用化疗），有进步，
不仅是黑色素瘤，癌症也已经转移到全身，都属于“免疫检验点抑制剂”。没什么人觉得Yervoy是革命性药物。容易误杀“围观的吃瓜群众”正常细胞。无论是CTLA4抑制剂，
2：效果很普通
临床试验中，存活率依然在20%以上！主流方案是化疗，但是过度激活免疫系统也是很危险的，很多专家都不看好Yervoy，换句话说，
本文首发于“菠萝因子”。再活六个月的机会不到50%。期待更多其它患者，和最近火爆无比的PD1抑制剂原理类似，
3年后，40岁的Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤，PD1免疫疗法横跨出世，2011年CTLA4抑制剂Yervoy被FDA批准上市，
（四）
现在，这俩存在于免疫细胞上的蛋白，
“免疫检验点抑制剂”，但更主要原因是大量Joseph和Sharon这样存活超过10年的“超级幸存者”出现了，让10年存活率超过20%。所有治疗宣告失败，把多数黑色素瘤变为慢性病，PD1是45%，毫无疑问，科学家现在努力的方向，使用Yervoy，两位曾被癌症宣判死刑的人，可以看出虽然显然黄色好一些，黑色素瘤疗效再次提高了一个台阶。一年多后，她也被诊断晚期黑色素瘤，并且突破3年这个坎，一年多后，其中至少7名是由于免疫系统被过度激活。主要原因有二：
1：副作用不小
Yervoy的原理是激活免疫系统来对抗癌症。机体进化出了一些“刹车机制”，突然晴天霹雳，叫CTLA4抑制剂，22岁的Sharon Belvin正在准备自己的婚礼，多数患者会在新型靶向药物和免疫药物治疗下，有很多因素可以激活免疫细胞，
刚才提到，很多人可以说被治愈了!
这才是免疫疗法真正牛x的地方！Yervoy治疗病人的中位生存率是10个月左右，目前CTLA4+PD1的混合免疫疗法正在更多类型肿瘤里面测试， 34岁的Sharon完成了婚礼，但一旦起效，3年存活率是25%左右，2003年底，目前的免疫疗法对大部分癌症效果还不好。
历史上，
下面这张长期追踪的生存图非常直观：使用Yervoy免疫疗法，远没有后来的PD1药物Keytruda或者Opdivo火爆。
2011年，大戏一出接着一出，但不惊艳。它们和化疗副作用不一样，
（三）
但随着时间推移，还是医生来说，副作用不一般，
CTLA4抑制剂，现在，60%使用Yervoy的患者病人出现了免疫副作用，还是投资者，但同样危险。免疫检验点被启动，而对照组是7个月左右。所有治疗宣告失败，已经是非常现实的目标。让免疫细胞去碾压癌细胞。不少人无法坚持，并不惊艳。尤其是更好的组合疗法，CAR-T突破了大批儿童急淋白血病瓶颈，54岁的 Joseph获得心理学博士，长期生存数据未知，但好得不多。而现在一个新药，患者就有极大机会能活到10年，
20年前，甚至有点神奇。是找到更好的新疗法，癌症也已经转移到全身，黄色是治疗组（Yervoy+化疗），2004年初，我们称为“超级幸存者”（Super-Survivor）。值得期待。这是以往几乎任何抗癌药物都没有见过的！其中10%~15%是严重副作用，更神奇的是，成为“超级幸存者”。皮疹等“免疫副作用”。这里面会出现更大量的“超级幸存者”。使用Yervoy药物的患者，来帮助更多的患者。我们叫它们“免疫检验点”。免疫检验点抑制剂突破了黑色素瘤的瓶颈，无论对科学家，对比化疗的12%，但谁也没有想到，并且有了一双漂亮的儿女。生命岌岌可危。
参考文献：
1: Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23.
2: Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2691-7.
3: Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):616-22.
4: Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.
5: Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):473-86.
6:Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373:23-34
对付恶性黑色素瘤，她接受了所有可能的治疗手段，成为“超级幸存者”，