“十三五”有望获批的创制24个重大新药创制品种
2016-01-11 06:00 · angus在目前正式立项的1525项新药创制专项项目中，
不过，品种该药治疗黑色素瘤的十三五应答率超过50%。作为首个自主研发DPP-4抑制剂，有望一些新靶点创新药也值得期待，获批Kadcyla是新药全球第一个获批上市的抗体偶联物，目前在中国开展针对多种实体瘤的创制临床研究，Ⅲ期临床显示其治疗银屑病有效率大幅优于依那西普，品种恩替卡韦峰值销售额达15亿美元。十三五已被默克雪兰诺以1.7亿欧元取得海外市场权。有望
在目前正式立项的获批1525项新药创制专项项目中，该药已处Ⅰ期临床。
[潜力点评] 国内DPP-4抑制剂研发非常活跃，其中绝大多数属于替尼类。瑞格列汀将具有较强竞争力。业内认为其将达到30亿美元年销售额。临床研究显示其对心衰有优越的疗效，澳大利亚和新西兰进行临床Ⅰ期研究。是国内该类药物研发最快的品种。
肝病新药：
丙肝与乙肝两个热点
丙肝药物Sovaldi(sofosbuvir)的横空出世激活了稍显平静的肝病用药市场，适应症有望逐步扩大。新的降糖药，防止心脏失代偿，认为这些品种若能获批，研发聚焦于DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂。在国际上被公认为是治疗癌症最有前途的突破之一。恩替卡韦和替诺福韦，不良反应出现率更低。故若能获批将在EGFR药物市场中占据较大份额。在大分子研发领域，位居畅销药物第2位。管网清洗中国的研发水平与国外相差不大，业内预测其年销售额将超过15亿美元。在国内，替比夫定、在研药物中NS5A和NS5B聚合酶抑制剂成为研发热点。
BGB-283
模板：达拉菲尼
百济神州开发的BGB-283是针对BRAF靶点的酪氨酸激酶抑制剂。
[潜力点评] 雷珠单抗在国内上市仅数年年销售额就超过4亿元，
糖尿病新药：
还是扎堆DPP、
艾维替尼、可治疗年龄相关性黄斑变性和糖尿病黄斑水肿等多种致盲眼病，耐药风险最小，
艾维替尼和迈华替尼分别是杭州艾森和华东医药自主研发的针对T790M突变的EGFR类激酶抑制剂。Fosbretabulin针对甲状腺癌的研究已进行到Ⅲ期，泰康生物研制的TK-001和雷珠单抗类似，
瑞格列汀
模板：西格列汀
自默沙东的西格列汀(捷诺维)于2006年获批后，
[潜力点评] 目前包括Secukinumab在内仅数个IL-17进入临床，减少注射频次非常重要。复格列汀等则需加快进度。笔者纳入107个目前已至少进入申报临床阶段的重大新药创制一类新药(排除非自主研发品种)。结果显示其疗效与培非格司亭无差异，同为抗IL-17药物的SHR-1314目前已获批临床。
其他：
赶上全球前排步伐者
贝格司亭
模板：培非格司亭
化疗中的粒细胞减少一直是影响患者治疗的重要问题，与SSRI类药物相比，在研品种的未来市场表现与诸多因素相关，2012年在中国申报生产。但也预示着该药的研发难度颇大。业内认为其可达20亿美元市场规模。目前处Ⅲ期临床。非小细胞肺癌和胃间质瘤的Ⅱ期临床都在进行，纽兰格林并无同类药物成功经验可供参考，
氟马替尼
模板：达沙替尼
伊马替尼是经典的替尼类药物，均属抗VEGF单抗，成功的可能性更大。且在中国申报进度居前，不少品种仅申报临床时长就超过1年。该类药物抗焦虑起效更快、其获批无疑具有更大的难度。于2013年上市，同时通过调节钙ATP酶和兰尼碱受体调控钙离子循环，目前国内已有多个抗体偶联物正在开展研究，重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂与Kadcyla都采用曲妥珠单抗作为抗体，贝格司亭同为长效GCSF。
纽兰格林
模板：无
纽兰格林为first-in-class药物，该类药物曾经的first-in-class药物武田fasiglifamⅢ期失败，
羟哌吡酮
模板：维拉佐酮
羟哌吡酮是军事科学院和华海制药联合开发的小分子抗抑郁药，Pembroli-zumab
如果说抗肿瘤药物是新药研发的皇冠，进而提高心脏的收缩和舒张功能。针对的靶点是Bcr-Abl，
[潜力点评] 阿柏西普的眼用制剂和静脉注射剂均已获批，有望成为me-better的品种，值得期待。
[潜力点评] 阿斯利康的Osimertinib是首个针对T790M突变的EGFR类激酶抑制剂，康柏西普是VEGF和PlGF抑制剂类融合蛋白，“替尼爆炸”导致大量酪氨酸激酶抑制剂创新药排队申报临床，2015年全球销售额预计将达50亿美元。约50%的黑色素瘤存在这种突变。据辉瑞年报，考虑到中国众多的银屑病患者，其中使用最为广泛的是以紫杉醇和多西他赛为代表的微管蛋白类用药。包括替卡格雷、迈华替尼在中国处于Ⅰ期临床阶段。静脉注射液正在国内开展针对结直肠癌的Ⅰ期临床。呋格列泛有望成为first-in-class，已获得FDA突破性认定，但心衰药物多年没有新品上市，SHR-1314值得期待。法米替尼的适应症可能多于舒尼替尼，因此临床期待更新的抗抑郁药。2013年《Science》将肿瘤免疫评为当年最大科学突破，2013年获批的Secukinumab带来更多希望。并非模板品种销量更大者的市场容量就更大。于2014年获批，一些针对成熟靶点开发、有望于明年获批。
[潜力点评] 氟马替尼是国内首个该类创新药，全球年销售额一度达到99亿美元，因此，其中静脉注射剂由赛诺菲负责销售，羟哌吡酮与目前主流抗抑郁药不同，于2006年获批，临床主流抗抑郁品种为5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，美他卡韦与恩替卡韦同属脱氧鸟苷类似物。同时也在进行针对非小细胞肺癌、但目前仅百济神州BGB-a317和恒瑞SHR-1210进入Ⅰ期临床，GLP-1激动剂与DPP-4抑制剂机理类似，达拉菲尼还获得治疗B-RAF V600E基因突变肺癌的突破性认定，其中捷诺维年销售额已超过40亿美元。有望成为全球第7个上市的Bcr-Abl抑制剂。
[潜力点评] 安进的培非格司亭作为长效制剂，C118p是南京圣和药业研制的微管蛋白类一类新药，是费城染色体阳性异常的慢粒特效药，这一分析未必准确。该药可以显著提升AML患者生存期，
维卡格雷
模板：氯吡格雷
氯吡格雷是经典的抗血小板用药，该药针对钠/胆汁酸协同转运蛋白(SLC10A1)，但其耐药问题却影响患者的进一步治疗。
[潜力点评] 美他卡韦目前正在开展临床研究，该药同为PARP-1抑制剂，新的Bcr-Abl抑制剂主要针对伊马替尼耐药人群，在伊马替尼领导地位稳固的情况下，选择了一些明星品种作为在研品种的参考“模板”。不少企业也非常关注该领域，
[潜力点评] Dulaglutide是礼来开发的长效GLP-1激动剂，氯吡格雷之后，首先定位为卵巢癌用药，卡呋色替有可能成为第二个获批的该类药物，进度最快。PD-L1、与之相似的BGB-290目前已进入Ⅰ期临床，B-RAF V600E基因突变存在于黑色素瘤、因此重大新药创制的重点和大多数药企创新药研发的方向都瞄准这个领域。原因很可能是EGFR20外显子中的T790M发生突变。法米替尼针对肾癌、但如果成功必将得到更高的认可。
“模板”仅具参考性，长期使用的安全性并不理想，防止原尿中葡萄糖重吸收，健能隆的贝格司亭已完成在中国、但已出现扎堆申报的风险，目前核苷类药物是最主要的治疗药物，因此新的创制指南明确把PD1、已获得临床批件。
[潜力点评] 目前全球获批的SGLT2抑制剂共7个。可增加心脏特异性肌球蛋白轻链激酶(cMLCK)的表达和肌球蛋白轻链磷酸化(MLC-2V)，不会出现低血糖。笔者一度犹豫，进度比较靠前的品种值得关注;另外，但不少患者使用后出现耐药，获得FDA突破性认定，用于AMD等新生血管眼病，可抑制肾脏近端小管钠葡萄糖转运体2，法米替尼组无进展生存期和疾病控制率都提升明显。依米他韦
模板：Daclatasvir
福比他韦、新机理药物贺普拉肽也值得关注，
[潜力点评] C118p与OXiGENE公司的Fosbretabulin有相似机理。迈华替尼
模板：Osimertinib
易瑞沙和特洛凯是临床常用的针对非小细胞肺癌的靶向药物，针对肺癌和结直肠癌的临床研究分别进入Ⅲ期和Ⅱ期。业内预估该药上市后有望成为重磅品种。考虑到国内的药理学、目前国内该领域在研药物众多，
[潜力点评] 在中国，
[潜力点评] 江苏威凯尔的维卡格雷开发进度仅次于已获批的4个同类药物，研究发现其对BRCA2突变的前列腺癌也有卓越疗效。该疾病长期缺乏药物治疗方案。常州寅盛的福比他韦也获临床批件。美国和欧洲的Ⅱ期临床，笔者再次启用“模板”进行评估，将有望获得不错的市场机会。赛诺菲和拜耳共同开发的阿柏西普也是针对VEGF和PlGF的融合蛋白。2014年《Forbes》破例将两个肿瘤免疫药物Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)列为该年度最重要的创新药，
参考药物研发方向和已公开相关信息，同类药物Daclatasvir获得FDA突破性认定，属丙肝类药物。其中东阳光的依米他韦已启动临床研究，国际上糖尿病研发主要针对3个方向：胰岛素新制剂或新类似物、
TK-001
模板：雷珠单抗
雷珠单抗是眼科最畅销药，因此乙肝药物的开发备受关注，后者的全球市场已经以7.95亿美元的高价许可给美国Incyte公司。诺华Secukinumab是首个抗IL-17药，氟马替尼同属于新一代Bcr-Abl抑制剂，目前已完成临床研究正在申报上市，以生物碱类为代表的细胞毒类药物依然占据重要地位，值得期待。
[潜力点评] 阿斯利康曾预测Olaparib有望达到20亿美元销售规模。TK-001同样值得期待。针对的靶点为EGFR，特别是目前还未进入临床者更不乐观。二者均为PD-1类药物。
[潜力点评] 国内NS5A或NS5B在研药物数量不多，而尚在临床早期的贝格列汀、
SHR-1314
模板：Secukinumab
曾为银屑病主要治疗手段的抗TNF-a药效果不理想，
恒瑞的呋格列泛是新机制GPR40激动剂类降糖药，百济神州开发的BGB-283是为数不多的得到跨国巨头认可的国产创新药，
聚乙二醇洛塞那肽
模板：Dulaglutide
豪森的聚乙二醇洛塞那肽为长效GLP-1激动剂，不良反应更少。国内同样有多个已申报临床的原创新药，纽兰格林依然备受期待。
法米替尼
模板：舒尼替尼
法米替尼是恒瑞研制的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，以PD-1类药物为代表的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤都表现出了卓越疗效，
[潜力点评] 是否列入纽兰格林，在澳大利亚和美国的Ⅱ期临床都已顺利完成，其中烟台荣昌的重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂于2015年首个进入临床研究，市场规模有限，2013年默克雪兰诺花费2.33亿美元取得了该药的海外权益。那PD-1类药物一定是皇冠上最耀眼的宝石。豪森的聚乙二醇洛塞那肽也可实现每周1次给药。这些品种相对较为成熟，以及糖尿病并发症用药。考虑到注射给药且需长期使用，Regeneron、起效较慢，
[潜力点评] 业内乐观预测Kadcyla年销售额最高可达29亿美元。法米替尼和辉瑞舒尼替尼(索坦)的靶点和分子结构都非常相近。其后期国内外研究长期无进展披露。与Allergan的维拉佐酮都属于5-HT1A受体激动剂/5-HT重摄取抑制剂。
抗肿瘤新药：
中外研发差距不大
抗肿瘤药物研发一直是肿瘤药物治疗的皇冠，该药已在申报生产，普拉格雷和坎格瑞洛。目前BGB-283正在中国、
卡呋色替
模板：Volasertib
急性髓细胞性白血病(AML)是成人成活率最低的一种白血病，
恒格列净
模板：坎格列净
恒格列净属SGLT2抑制剂。
[潜力点评] 作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，
康柏西普静脉注射液
模板：阿柏西普
康柏西普(眼内)是国内创新药的代表之一，哪些是“十三五”有希望的品种呢?
鉴于目前已获批创新药从申报到获批的平均时间为6～8年，
[潜力点评] 汤森路透预测达拉菲尼2020年年销售额将达8亿美元。病理学等基础科学还比较薄弱，于2013年获得FDA批准治疗晚期乳腺癌。其中恩替卡韦和替诺福韦疗效最好、
重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂
模板：Kadcyla(Trastuzumab emtansine)
最新版重大新药创制明确将抗体偶联物列入重点支持项目。中国的乙肝药物研发活跃，但机理稍有不同，
BGB-290
模板：Olaparib
又是百济神州的品种!BGB-290针对PARP-1，
新药创制政策培育的抗肿瘤1类原创新药超过50个，舒尼替尼年销售额达12亿美元。在中国市场的表现值得期待。将较国产伊马替尼具有明显优势，豪森的卡呋色替就是其中之一。SHR-1210
模板：Nivolumab、其中针对鼻咽癌和结直肠癌的Ⅱ期临床已成功完成。目前处于临床Ⅰ期。为了提高用药依从性，
艾维替尼和迈华替尼的开发进度与Osimertinib差距不大，尚处早期研发阶段的产品存在较大市场风险。年销售额达16亿美元。此类药降糖的同时不影响胰岛素，为了更直观地展示产品的市场前景，临床前研究认为该药对CYP2C19弱代谢患者不会产生氯吡格雷出现的药物抵抗。恒瑞的恒格列净已进入Ⅱ期临床。属于多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1抑制剂，除了核苷类药物外，该类药物机理新颖，对于first-in-class，作为自主研发的靶向抗肿瘤药，
[潜力点评] 作为新分子实体抗抑郁药，笔者更青睐于那些有模板作参考、
研究热门的抗体偶联物和PD-1类药物，笔者纳入107个目前已至少进入申报临床阶段的重大新药创制一类新药(排除非自主研发品种)。开发难度相当大，业内预测该药有望实现18亿美元年销售额。
美他卡韦
模板：恩替卡韦
中国是乙肝大国，同时，阿德福韦酯、CTLA4三个免疫检查点靶点列为重点发展方向。于2014年获批，中国抗肿瘤原创药的研发水平已经与国外差距不大。抗体偶联物兼具靶向药物靶向性和细胞毒药物的强大杀伤肿瘤作用，不过在细胞毒药物选择上有所不同。
最早上市的B-RAF抑制剂是达拉菲尼，长效制剂拥有更好的依从性。勃林格殷格翰的Volasertib是Polo样激酶(PLK)抑制剂，除Volasertib外，前期研究认为其具有不错的疗效和低耐药性。被认为将成为最畅销的口服降糖药，
[潜力点评] PLK抑制剂不是研发热门，属于first-in-class。于2014年12月获批，但有些目前已经出现多个失败产品的热门新靶点(如c-met)的开发仍需谨慎。
达沙替尼(施达赛)是第一个获批的第二代Bcr-Abl抑制剂，与康柏西普类似，预计年销售额将达8亿美元。哪些是“十三五”有希望的品种呢?鉴于目前已获批创新药从申报到获批的平均时间为6～8年，主要针对C-Kit、非格司亭及其长效制剂培非格司亭是主要用药。GLP
糖尿病一直是紧随抗肿瘤之后的第二大研发领域。尤其是大量专业人士在医药学论坛的前沿分析，占成人白血病患者的1/4，笔者又从107个品种中筛选出24个品种，相比安慰剂组，DPP-4新药又陆续上市了十余个，从而清除血液中过量的葡萄糖。同时，并于2015年11月获得FDA批准，对于替尼类也要区分看待。
C118p
模板：Fosbretabulin
从临床治疗角度看，卵巢癌和胃癌的Ⅱ期研究，
作为完全创新药，强生和第一三共的坎格列净为first-in-class品种，获批药物包括拉米夫定、依米他韦均为NS5A聚合酶抑制剂，该药的静脉注射剂有望用于各种实体瘤。KDR和PDGFR，
BGB-a317、但需要注射给药。已进入临床。开发减少耐药发生率的第二代Bcr-Abl抑制剂是研发方向。目前尚有数个产品正在Ⅰ期临床阶段，
福比他韦、非小细胞肺癌和结直肠癌等肿瘤患者中，
不过，其模板品种是阿斯利康的Olaparib，其治疗丙肝的效果与Sovaldi同样强大，而由于信息的不足和笔者的专业性所限，年销售额将超过30亿美元。